臨床和BD
2025-03-24
恒瑞創(chuàng)新藥、中國首個自主研發(fā)JAK1抑制劑硫酸艾瑪昔替尼片獲批上市
近日，恒瑞醫(yī)藥收到國家藥品監(jiān)督管理局簽發(fā)的《藥品注冊證書》，批準公司1類創(chuàng)新藥、我國自主研發(fā)的高選擇性JAK1抑制劑硫酸艾瑪昔替尼片（商品名：艾速達?）上市，適應(yīng)癥為：用于對一種或多種TNF抑制劑療效不佳或不耐受的活動性強直性脊柱炎（AS）成人患者，標志著強直性脊柱炎口服靶向治療領(lǐng)域首次實現(xiàn)了中國自主研發(fā)，打破了同類藥物長期進口的壟斷局面，為眾多AS患者提供了新的治療選擇。
AS以慢性炎癥和脊柱關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)損傷為特征，既往治療如非甾體抗炎藥（NSAID）雖可緩解AS患者的疼痛，但改善疾病活動性和延緩疾病進展的效果并不理想，常面臨起效慢、應(yīng)答不足、無法阻止結(jié)構(gòu)損傷等難題[1,2]。此外，傳統(tǒng)JAK抑制劑因靶點選擇性不足，可能增加感染和血液系統(tǒng)風(fēng)險[3]。臨床亟需一種快速強效、安全便捷且能延緩結(jié)構(gòu)損傷的創(chuàng)新療法。
艾瑪昔替尼是一種高選擇性的JAK1抑制劑，可通過抑制JAK1信號傳導(dǎo)發(fā)揮抗炎和抑制免疫的生物學(xué)效應(yīng)。艾瑪昔替尼得益于其新穎的藥效團設(shè)計與結(jié)構(gòu)優(yōu)化，引入特色基團，提升JAK1的活性與選擇性；代謝穩(wěn)定，具備優(yōu)良的藥代動力學(xué)性狀[4]。體外酶法IC50結(jié)果顯示，艾瑪昔替尼對JAK1的選擇性是對JAK2的16倍，是對JAK3的113倍，是對TYK2的304倍。相較于泛JAK抑制劑，艾瑪昔替尼對JAK2及JAK3的抑制作用顯著更低，從而大幅度減少貧血、血小板減少等造血系統(tǒng)不良反應(yīng)，提高治療的安全性[4]。
此次獲批上市，是基于一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的適應(yīng)性無縫II/III期臨床（SHR0302-302研究）[4]，研究表明，艾瑪昔替尼在臨床試驗中表現(xiàn)出了良好的有效性和安全性，標志著中國自主研發(fā)JAK1抑制劑在口服制劑技術(shù)水平上取得了新的飛躍，為AS治療提供新的"中國方案"。此外，艾瑪昔替尼每日一次（4mg），使用便捷，有助于提高患者治療依從性。
作為創(chuàng)新型國際化制藥企業(yè)，恒瑞醫(yī)藥多年來持續(xù)圍繞臨床急需進行創(chuàng)新研發(fā)，累計研發(fā)投入超400億元，已在國內(nèi)獲批上市19款新分子實體藥物（1類創(chuàng)新藥）、4款其他創(chuàng)新藥（2類新藥），另有90多個自主創(chuàng)新產(chǎn)品正在臨床開發(fā)，約400項臨床試驗在國內(nèi)外開展。
除了深耕傳統(tǒng)優(yōu)勢的腫瘤領(lǐng)域，公司還在代謝和心血管疾病、免疫和呼吸系統(tǒng)疾病、神經(jīng)科學(xué)等領(lǐng)域也進行了廣泛布局。在自身免疫領(lǐng)域，經(jīng)過多年的沉淀和布局，公司迎來研發(fā)突破，目前自免領(lǐng)域公司有10余款產(chǎn)品在研，去年8月，公司首個自免創(chuàng)新藥夫那奇珠單抗（安達靜?）獲批上市，打破同類進口藥物的長期壟斷局面，為銀屑病患者提供新的治療選擇。
目前艾瑪昔替尼有口服片劑和外用軟膏等多種劑型正在進行多種適應(yīng)癥的臨床開發(fā)，且絕大多數(shù)適應(yīng)癥的臨床研究已進入III期臨床試驗，其中硫酸艾瑪昔替尼片除強直性脊柱炎外，還有特應(yīng)性皮炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和斑禿3項適應(yīng)癥的上市申請均已獲得國家藥監(jiān)局受理。2018年，公司將JAK1抑制劑硫酸艾瑪昔替尼（SHR0302）許可給美國Arcutis公司，讓創(chuàng)新藥品惠及全球患者。
未來，恒瑞醫(yī)藥將繼續(xù)堅持“以患者為中心”的初心，爭分奪秒推進創(chuàng)新藥研發(fā)，努力研制出更多的新藥好藥，服務(wù)健康中國，惠及全球患者。
關(guān)于SHR0302-302研究
艾瑪昔替尼分子結(jié)構(gòu)示意圖
SHR0302-302研究是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的適應(yīng)性無縫II/III期臨床，旨在評價艾瑪昔替尼治療AS的療效和安全性。研究納入對至少兩種非甾體抗炎藥反應(yīng)不足或不耐受的活動性AS受試者，主要終點是12周ASAS20應(yīng)答受試者的比例。相關(guān)研究結(jié)果如下[4]：
第12周時，艾瑪昔替尼4mg組在ASAS20（48.7% vs. 29.0%）、ASAS40（32.1% vs. 18.3%）和ASAS5/6應(yīng)答（42.8% vs. 15.6%）方面存在顯著改善（圖1）,12周后，安慰劑轉(zhuǎn)為艾瑪昔替尼治療前4周ASAS20、ASAS40、ASAS5/6應(yīng)答率持續(xù)提高，24周與艾瑪昔替尼持續(xù)治療組相當（ASAS20 :66.9%、66.7%; ASAS40 : 46.5%、48.3%; ASAS5/6 : 52.0%、59.5%）。
圖1.艾瑪昔替尼組與安慰劑組ASAS20、ASAS40和ASAS5/6應(yīng)答情況
第12周時，其他健康結(jié)果及脊柱活動能力指標BASDAI、BASFI、BASMI、ASQoL、SF-36 PCS和SF-36 MCS較基線變化均較接受安慰劑治療的受試者有改善。（圖2和圖3）
圖2.艾瑪昔替尼組與安慰劑組BASDAI、BASFI、BASMI和ASQoL較基線變化情況
圖3.艾瑪昔替尼組與安慰劑組SF-36 PCS和MCS較基線變化情況
在安全性方面，艾瑪昔替尼4mg組藥物相關(guān)性不良事件（AE）發(fā)生率與安慰劑組相當，嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率低，無惡性腫瘤、靜脈血栓栓塞（VTE）及主要不良心血管事件（MACE）發(fā)生，安全性良好。
參考文獻：
1.Wang J, et al. Progress in targeted therapy for ankylosing spondylitis: A review[J]. Medicine (Baltimore). 2024 Nov 29;103(48):e40742.
2.Wei Y, et al. Ankylosing spondylitis: From pathogenesis to therapy[J]. Int Immunopharmacol. 2025 Jan 3:145:113709.
3.張卓莉,趙巖. Janus激酶抑制劑治療風(fēng)濕免疫病的中國專家共識（2024版）[J]. 中華風(fēng)濕病學(xué)雜志,2024,28(7):433-444.
4.2024 EULAR poster: https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2024-eular.1981.